AG Huntington

AG Huntington

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich mit Huntington-Krankheit (HK, englisch: Huntington Disease, HD), einer erblichen neurodegenerativen Erkrankung, die durch fortschreitende motorische Störungen, kognitiven Abbau und Verhaltensauffälligkeiten gekennzeichnet ist. HD wird durch eine Expansion eines CAG-Trinukleotid-Repeats im HTT-Gen verursacht, das für das Protein Huntingtin kodiert. Obwohl die pathogene Variante seit mehr als drei Jahrzehnten bekannt ist, bleibt die Huntington-Krankheit unheilbar. Auch sind die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht vollständig verstanden, und wirksame therapeutische Strategien fehlen bislang.

Dennoch haben umfangreiche Forschungsarbeiten mit experimentellen Krankheitsmodellen sowie Studien an menschlichen Patienten zu bedeutenden Fortschritten im Verständnis der molekularen und zellulären Prozesse geführt, die der Pathogenese der Huntington-Krankheit zugrunde liegen.
Ein zentraler Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe liegt in der Suche nach genetischen Faktoren, die die Repeat-Stabilität modulieren und den Erkrankungsbeginn und die Krankheitsprogression beeinflussen.
Um diese Fragen zu beantworten, kombinieren wir mehrere experimentelle und computergestützte Ansätze. Unsere Arbeit vereint die Analyse humaner Proben und Populationskohorten mit Studien in transgenen Mausmodellen, die wesentliche Aspekte der Huntington-Pathologie nachbilden. Ergänzend setzen wir in vitro-Experimente ein, um molekulare Mechanismen der Repeat-Instabilität unter kontrollierten Bedingungen zu untersuchen.

Durch die Integration dieser komplementären Ansätze zielt unsere Forschung darauf ab, die fundamentalen Mechanismen der Erkrankung zu entschlüsseln. Ein tieferes Verständnis dieser Prozesse wird nicht nur neue Einblicke in die Pathogenese der Huntington-Krankheit liefern, sondern auch potenzielle therapeutische Ziele identifizieren, einschließlich Strategien zur Stabilisierung der Repeat-Länge oder zur Modifikation des Krankheitsverlaufs.

Über die Huntington-Krankheit hinaus hat unsere Arbeit weitreichende Bedeutung für andere Repeat-Expansionserkrankungen, von denen viele gemeinsame molekulare Mechanismen der genetischen Instabilität teilen.

Our research group focuses on Huntington disease (HD), a hereditary neurodegenerative disorder characterized by progressive motor dysfunction, cognitive decline, and behavioural abnormalities. HD is caused by an expansion of a CAG trinucleotide repeat in the HTT gene, which encodes the huntingtin protein. Although the pathogenic variant has been known for more than three decades, HD remains incurable. The underlying mechanisms are still not fully understood, and effective therapeutic strategies are lacking.

Nevertheless, extensive research using experimental disease models and studies in human patients has led to significant advances in understanding the molecular and cellular processes underlying HD pathogenesis.
A central focus of our research group is the identification of genetic factors that modulate repeat stability and influence disease onset and progression.

To address these questions, we combine multiple experimental and computational approaches. Our work integrates the analysis of human samples and population cohorts with studies in transgenic mouse models that recapitulate key aspects of HD pathology. In addition, we employ in vitro experiments to investigate the molecular mechanisms of repeat instability under controlled conditions.
By integrating these complementary approaches, our research aims to unravel the fundamental mechanisms of the disease. A deeper understanding of these processes will not only provide new insights into HD pathogenesis but also help identify potential therapeutic targets, including strategies to stabilize repeat length or modify disease progression.

Beyond HD, our work has broader relevance for other repeat expansion disorders, many of which share common molecular mechanisms of genetic instability.

Ausgewählte Publikationen/selected publications:

Arning L, Saft C, Nguyen HP. Challenges facing genetic diagnostics of Huntington’s disease: an update. Expert Rev Mol Diagn. 2026 Mar 19:1-7. doi: 10.1080/14737159.2026.2642712.

Heinzmann A, Petit E, Dawson J, Kay C, Davoine CS, Méreaux JL, Black HF, Arning L, Nguyen HP, Coarelli G, Sayah S, Pariente J, Gérard F, Hurmic H, Hayden MR, Durr A. Sequence Variants in Small CAG Repeat Expansions of the HTT Gene and Disease Onset and Progression in Huntington Disease. Neurology. 2026 Jan 13;106(1):e214404. doi: 10.1212/WNL.0000000000214404.

Findlay Black H, Kay C, Dawson J, Bortnick S, Javier K, Xia Q, Chau CH, Leavitt T, Arning L, Nguyen HP, Hayden MR. Ascertainment of uninterrupted CAG repeat length and disease-modifying variants in fragment-based genetic testing for Huntington Disease. Genet Med Open. 2024 Aug 2;2:101882. doi: 10.1016/j.gimo.2024.101882. PMID: 39669608; PMCID: PMC11613659.

Dawson J, Kay C, Black HF, Bortnick S, Javier K, Xia Q, Sandhu A, Buchanan C, Hogg V, Chang FCF, Goto J, Arning L, Saft C, Bijlsma EK, Nguyen HP, Roxburgh R, Hayden MR. The frequency and clinical impact of synonymous HTT loss-of-interruption and duplication-of-interruption variants in a diverse HD cohort. Genet Med. 2024 Nov;26(11):101239. doi: 10.1016/j.gim.2024.101239.

Dalene Skarping K, Arning L, Petersén Å, Nguyen HP, Gebre-Medhin S. Attenuated huntingtin gene CAG nucleotide repeat size in individuals with Lynch syndrome. Sci Rep. 2024 Feb 21;14(1):4300. doi: 10.1038/s41598-024-54277-5. PMID: 38383663; PMCID: PMC10881568

Arning L, Nguyen HP. Huntington disease update: new insights into the role of repeat instability in disease pathogenesis. Med Genet. 2022 Jan 12;33(4):293-300. doi: 10.1515/medgen-2021-2101. PMID: 38835439; PMCID: PMC11006308.

Mouro Pinto R, Arning L, Giordano JV, Razghandi P, Andrew MA, Gillis T, Correia K, Mysore JS, Grote Urtubey DM, Parwez CR, von Hein SM, Clark HB, Nguyen HP, Förster E, Beller A, Jayadaev S, Keene CD, Bird TD, Lucente D, Vonsattel JP, Orr H, Saft C, Petrasch-Parwez E, Wheeler VC. Patterns of CAG repeat instability in the central nervous system and periphery in Huntington’s disease and in spinocerebellar ataxia type 1. Hum Mol Genet. 2020 Aug 29;29(15):2551-2567. doi: 10.1093/hmg/ddaa139. PMID: 32761094; PMCID: PMC7471505.